Los efectos de una educación rígida y puritana condicionaron el principio de su carrera literaria, que se inició con Los cuadernos de André Walter (1891), prosa poética de orientación simbolista y cierto tono decadente. Se ganó el favor de la crítica con Los alimentos terrestres (1897), que constituía una crítica indirecta a toda disciplina moral, en la cual afirmaba el triunfo de los instintos y la superación de antiguos prejuicios y temores. Esta exigencia de libertad adquirió posteriormente expresión narrativa en L'immoraliste (1902), La porte étroite (1909), Isabelle (1912) y la Symphonie pastorale (1919). Después del éxito de Los alimentos terrestres, publicó Prometeo mal encadenado (1899), reflexión sobre la libertad individual, obstaculizada por los remordimientos de conciencia. Idéntica preocupación por lo moral y la gratuidad reflejan Los sótanos del Vaticano (1914) y Corydon (1924), esta última un diálogo en defensa de la homosexualidad, que supuso un auténtico escándalo. Participó en la fundación de La Nouvelle Révue Française (1908) y publicó ensayos sobre viajes, literatura y política. Los monederos falsos (1925) es una de las novelas más reveladoras del período de entreguerras y gira en torno a su propia construcción y a la condición de escritor, aunque su obra más representativa tal vez sea su Journal (1889-1942), que constituye una especie de Bildungsroman (aprendizaje de novelista). En el año 1947 fue galardonado con el Premio Nobel de Literatura.