Un hombre deseos de tener un hijo tras años de matrimonio estéril, lo conseguirá, con la ayuda de un supuesto medico (enamorado de la dama), dándole a su esposa una poción de mandrágora, pero que envenenará al primero que se acerque ella, seducen a un desconocido (que es el mismo médico disfrazado) y lo llevan al aposento de la mujer. A partir de ahí surge la trama cómica, que cristaliza en una magnifica definición el juego de la burla carnal, describiendo la realidad cotidiana de la sociedad, articulando figuras y juegos escénicos. En esta obra Maquiavelo emplea la comicidad como medio para develar brutalmente un mundo que, debajo de su barniz social, se nos revela corrompido hasta la raíz. Se rige en el reverso de la medalla renacentista: pone al ser humano en primer plano, pero no en su belleza, en su semejanza a Dios o a los modelos mitológicos de la perfección olímpica, sino en su realidad social e íntima, en su miseria, debilidad, estupidez, codicia y maldad. En la trama de La Mandrágora, el autor alía a representantes de todo la sociedad desde el pícaro hasta el fraile, pasando por el burgués y el aristócrata, en la empresa de corromper a la virtud que, cediendo al juego, se convierte en su mismo contrario. El vigor, la verdad humana de los personajes, despojados de toda idealización, son el contrapeso de la revelación de un mundo real en el que no pueden convertir lo bueno y lo sublime, un mundo irremisible depravado en el que, mediante el juego de las pasiones y los interese, se derrumban las viejas escalas de valores y aparecen otras sórdidas, pero activas y, bien o en mal, renovadoras. Es una comedia de cinco actos que no nace por diversión ociosa del autor sino por la pasión observadora que poseía sobre la naturaleza humana y la corrupción del mundo, que es así y no cambia ni con sermones ni con ruegos. Esta obra es considerada como la comedia más importante de la historia de la literatura italiana.