Escritor residente en Dublín, es columnista en Slate, escribe en The Millions y es colaborador habitual del blog Page-Turner de The New Yorker. Su trabajo ha sido publicado en The New York Times Magazine, The New York Times Book Review, The Observer y The Independent. Es autor de Epic Fail: Bad Art, Viral Fame, and the History of the Worst Thing Ever. En 2013, su monografía académica sobre el trabajo del novelista John Banville, John Banville’s Narcissistic Fictions, fue publicada por Palgrave Macmillan. Fue becario posdoctoral del Irish Research Council desde 2011 hasta 2012 en el Trinity College, donde enseñó literatura contemporánea. En 2018 recibió el Wellcome Book Prize, dotado con treinta mil libras, por su libro Cómo ser una máquina. El libro fue seleccionado entre seis finalistas a este premio que conmemora obras excepcionales de ficción y no ficción que exponen e iluminan de diversas maneras cómo la salud y la medicina afectan a nuestras vidas. Edmund de Waal, presidente del jurado que le otorgó el premio, destacó que Cómo ser una máquina había ganado porque era «un examen apasionado, entretenido y convincente de quienes elegirían vivir para siempre. Mark O’Connell examina brillantemente temas de tecnología y singularidad. Al hacerlo, enfoca los temas oportunos sobre la mortalidad, lo que podría significar ser una máquina y lo que realmente significa ser humano».